Desde las diminutas moscas de la fruta hasta los seres humanos, todos los animales de la Tierra mantienen sus ritmos diarios basados en su reloj circadiano interno. Este reloj circadiano permite a los organismos experimentar cambios rítmicos en su comportamiento y fisiología en función de un ciclo circadiano de 24 horas. Por ejemplo, ya conocemos bien como nuestro propio reloj biológico indica a nuestro cerebro que libere melatonina, una hormona que induce al sueño por la noche.

El descubrimiento del mecanismo molecular del reloj circadiano fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017. Por lo que sabemos hasta ahora, ningún reloj centralizado es responsable de nuestros ciclos circadianos. En cambio, parecen funcionar en un tipo de red jerárquica en la que hay ‘marcapasos maestro’ y ‘osciladores esclavos’.

El ‘marcapasos maestro’ recibe varias señales de entrada de entorno, como puede ser la luz. A continuación, el maestro acciona el oscilador esclavo que regula diversas salidas, como el sueño, la alimentación y el metabolismo. A pesar de las diferentes funciones de las neuronas marcapasos, se sabe que comparten mecanismos moleculares comunes que están bien conservados en todas las formas de vida. Por ejemplo, en las moscas de la fruta, se han estudiado a fondo sistemas interconectados de múltiples bucles de retroalimentación transcripcional compuestos por proteínas centrales del reloj. 

Sin embargo, aún nos queda mucho por aprender sobre nuestro propio reloj biológico. La naturaleza jerárquica de las neuronas del reloj maestro y esclavo hace que prevalezca la creencia de que comparten un mecanismo de relojería molecular idéntico. Al mismo tiempo, las diferentes funciones que desempeñan en la regulación de los ritmos corporales también plantean cuestiones de si podrían funcionar con relojes moleculares diferentes. 

Una nueva investigación liderada por investigadores del Instituto de Ciencias Básicas (IBS) y la Universidad de Ajou ha utilizado una combinación de enfoques matemáticos y experimentales con moscas de la fruta para contestar a esta pregunta. El equipo descubrió que el reloj maestro y el reloj esclavo funcionan mediante mecanismos moleculares diferentes. 

En las neuronas maestras y esclavas de las moscas de la fruta, una proteína relacionada con el ritmo circadiano llamada PER se produce y se degrada a ritmos diferentes según la hora del día. Anteriormente, el equipo descubrió que la neurona maestra del reloj (sLNvs) y la neurona esclava del reloj (DN1ps) tienen diferentes perfiles de PER en la mosca de la fruta. Esto sugiere que podría haber una diferencia potencial en el funcionamiento del reloj molecular entre las neuronas del reloj maestro y esclavo.

Sin embargo, debido a la complejidad del mecanismo de relojería molecular, resultaba difícil identificar el origen de tales diferencias. Por ello, el equipo desarrolló un modelo matemático que describe el mecanismo de relojería molecular de los relojes maestro y esclavo. A continuación, se investigaron sistemáticamente todas las posibles diferencias moleculares entre las neuronas de ambos mediante simulaciones por ordenador. El modelo predijo que el PER se produce de forma más eficiente y luego se degrada rápidamente en el reloj maestro en comparación con las neuronas del reloj esclavo. Esta predicción fue confirmada por los experimentos de seguimiento con animales.

Entonces, ¿por qué las neuronas del reloj maestro tienen propiedades moleculares tan diferentes de las neuronas del reloj esclavo? Para responder a esta pregunta, el equipo de investigación volvió a utilizar la combinación de simulación de modelos matemáticos y experimentos. Se descubrió que la mayor velocidad de síntesis del PER en las neuronas del reloj maestro les permite generar ritmos sincronizados con un alto nivel de amplitud. La generación de un ritmo tan fuerte y de gran amplitud es fundamental para transmitir señales claras a las neuronas reloj esclavas.

Sin embargo, estos ritmos tan marcados suelen ser desfavorables a la hora de adaptarse a los cambios ambientales. Estos incluyen causas naturales, como las diferentes horas de luz en las estaciones de verano e invierno, hasta casos artificiales más extremos, como el jet lag que se produce tras un viaje internacional. Gracias a la propiedad distintiva de las neuronas del reloj maestro, éste es capaz de sufrir una dispersión de fase cuando se interrumpe el ciclo estándar de luz y oscuridad, reduciendo drásticamente el nivel de PER. Las neuronas del reloj maestro pueden entonces adaptarse fácilmente al nuevo ciclo diurno. La plasticidad de nuestro marcapasos maestro explica cómo podemos adaptarnos rápidamente a los nuevos husos horarios después de los vuelos internacionales tras un breve periodo de jet lag.

Se espera que las conclusiones de este estudio puedan tener futuras implicaciones clínicas a la hora de tratar diversos trastornos que afectan a nuestro ritmo circadiano. El investigador 

“Cuando el reloj circadiano pierde su robustez y flexibilidad, pueden producirse trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano. Como este estudio identifica el mecanismo molecular que genera la robustez y flexibilidad del reloj circadiano, puede facilitar la identificación de la causa y la estrategia de tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano del sueño”, concluye el investigador principal, el profesor KIM Jae Kyoung. 

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