Imagina el cerebro como una gigantesca centralita cubierta de miles de botones, mandos, diales y palancas que controlan aspectos de nuestro pensamiento, emociones, comportamiento y memoria.

Durante más de un siglo, los neurocientíficos han estado encendiendo y apagando metódicamente estos interruptores, solos o combinados, para intentar comprender cómo funciona la máquina en su conjunto. Pero es más fácil decirlo que hacerlo. Los circuitos celulares que controlan la mente y el comportamiento se entremezclan en la masa opaca y gelatinosa de nuestro tejido cerebral y no cuentan con prácticos interruptores de encendido y apagado para facilitar la ingeniería inversa.

Científicos del Instituto de Neurociencias Wu Tsai de la Universidad de Stanford han desarrollado la primera técnica no invasiva para controlar a distancia circuitos cerebrales específicos en el comportamiento de animales gracias a la utilización de luz infrarroja. 

Esta herramienta podría resolver una de las mayores necesidades no satisfechas de la neurociencia: una forma de comprobar con flexibilidad las funciones de determinadas células y circuitos cerebrales en las profundidades del cerebro durante un comportamiento normal, como el de los ratones que socializan libremente entre sí.

La técnica, recién publicada en Nature Biomedical Engineering, se basa en los cimientos establecidos por la optogenética una técnica desarrollada por primera vez en Stanford por Karl Deisseroth, afiliado de Wu Tsai Neuro, y sus colaboradores, que introduce proteínas de algas sensibles a la luz en las neuronas para que los investigadores puedan activarlas o desactivarlas en respuesta a diferentes colores de luz.

“La optogenética ha sido una herramienta transformadora en la neurociencia, pero hay limitaciones en lo que se puede hacer con las técnicas existentes, en parte debido a su dependencia de la luz en el espectro visible. El cerebro es bastante opaco a la luz visible, por lo que llevar la luz a las células que se quiere estimular suele requerir implantes ópticos invasivos que pueden causar daños en los tejidos y ataduras de fibra óptica montadas en el cráneo que dificultan el estudio de muchos tipos de comportamiento natural”, explica uno de los autores del estudio Guosong Hong, becario del Instituto de Neurociencias Wu Tsai y profesor adjunto de ciencia e ingeniería de materiales en la Escuela de Ingeniería de Stanford. 

Para superar estas limitaciones, los investigadores aprovecharon que los tejidos biológicos, incluido el cerebro e incluso el cráneo, son esencialmente transparentes a la luz infrarroja, lo que podría hacer que la luz llegara mucho más adentro del cerebro. 

Como las herramientas optogenéticas existentes no responden a la luz infrarroja, el equipo de Hong recurrió a una molécula que ha evolucionado para detectar la otra forma de los infrarrojos: el calor. Al dotar artificialmente a determinadas neuronas del cerebro del ratón de una molécula sensible al calor llamada TRPV1, su equipo descubrió que era posible estimular las células modificadas haciendo brillar la luz infrarroja a través del cráneo y el cuero cabelludo desde hasta un metro de distancia.

El TRPV1 es el sensor molecular del calor que nos permite sentir el dolor relacionado con el calor cuyo descubrimiento dio lugar al Premio Nobel de Medicina de 2021. Un receptor similar confiere a las serpientes de cascabel y a otras víboras de fosetas la «visión térmica» que les permite cazar presas de sangre caliente en la oscuridad, y un estudio reciente consiguió dotar a los ratones de la capacidad de ver en el espectro infrarrojo añadiendo TRPV1 a sus células cónicas de la retina.

La nueva técnica también se basa en una molécula «transductora» diseñada que puede inyectarse en regiones cerebrales concretas para absorber y amplificar la luz infrarroja que penetra en el tejido cerebral. Estas partículas a escala nanométrica, denominadas MINDS (por las siglas en inglés de «nanotransductores infrarrojos macromoleculares para la estimulación del cerebro profundo»), funcionan de forma parecida a la melanina de nuestra piel, que absorbe los dañinos rayos UV del sol, y están fabricadas con polímeros biodegradables que se utilizan para producir células solares orgánicas y LED.

El equipo de Hong demostró por primera vez su técnica añadiendo canales TRPV1 a las neuronas de un lado de la corteza motora del ratón, una región que orquesta los movimientos del cuerpo,  e inyectando moléculas MINDS en la misma región. Al principio, los ratones exploraron sus recintos al azar, pero cuando los investigadores encendieron una luz infrarroja sobre el recinto, los ratones empezaron inmediatamente a caminar en círculos, impulsados por la estimulación unilateral de su corteza motora.

En otro experimento clave, los investigadores demostraron que MINDS podía permitir la estimulación infrarroja de las neuronas en toda la profundidad del cerebro del ratón. Insertaron canales TRPV1 en las neuronas que expresan dopamina de los centros de recompensa del cerebro, que se encuentran cerca de la base del cerebro de los ratones, seguidos de una inyección de MINDS en la misma región. A continuación, colocaron una luz infrarroja focalizada sobre uno de los tres brazos de un laberinto de brazos radiales estándar y demostraron que los ratones se volvieron «adictos» a la luz infrarroja invisible que hacía cosquillas en sus neuronas de dopamina, pasando casi todo el tiempo en el laberinto bajo sus rayos.

Este experimento demostró que la nueva técnica permite estimular las neuronas en cualquier parte del cerebro a través del cuero cabelludo y el cráneo intactos, sin apenas la dispersión de la luz que lo haría imposible con la luz del espectro visual. Sorprendentemente, la técnica funcionó incluso cuando el haz de luz infrarroja se colocó a un metro por encima de la cabeza de los animales.

Hong ve aplicaciones inmediatas de la técnica para el creciente movimiento en la neurociencia de estudiar los circuitos cerebrales implicados en el comportamiento social natural de los ratones con el fin de comprender mejor los sistemas que subyacen a la cognición social en los seres humanos.

“Al igual que nosotros, los ratones son una especie social, pero estudiar el comportamiento natural de un animal dentro de un grupo social es un reto con una correa de fibra óptica montada en la cabeza. Este método permite por primera vez modular neuronas y circuitos específicos en animales que se comportan libremente. Basta con iluminar con luz infrarroja invisible un recinto con ratones cohabitados para estudiar la contribución de determinadas células y circuitos al comportamiento del animal dentro de un grupo social”, detalla Hong. 

Este trabajo es uno de los varios enfoques en los que participa Hong para hacer posible que los investigadores, y quizá algún día los médicos, modulen de forma no invasiva los circuitos neuronales del cerebro. Por ejemplo, Hong y sus colegas también están desarrollando unas perlas nanoscópicas que pueden convertir en luz los haces de ultrasonidos focalizados, y que pueden inyectarse directamente en el torrente sanguíneo, lo que hace posible orientar optogenéticamente las células en cualquier parte del cerebro y cambiar esta orientación a voluntad en un solo experimento.

Imagen de portada: cortesía de Hong lab