Dos nuevos estudios realizados por científicos de UT Southwestern esbozan cómo las células individuales mantienen sus relojes internos, impulsados tanto por medios hereditarios como aleatorios. Estos hallazgos, publicados recientemente en PNAs y el eLife, pueden ayudar a explicar cómo los relojes circadianos de los organismos mantienen su flexibilidad, y ofreciendo conocimientos sobre el envejecimiento y el cáncer.
Los científicos saben desde hace tiempo que los organismos disponen de relojes internos, con ciclos diarios que son capaces de gobernar los comportamientos relacionados con el dormir, comer y la respuesta inmune. Sin embargo, las células de forma individual también tienen sus propios relojes circadianos cuando son extraídas del organismo, con periodos que pueden variar sustancialmente, extendiéndose hasta varias horas. “Actualmente, se desconoce cómo las células mantienen estas diferentes longitudes de su ritmo interno dado que estas células son las mismas a nivel genético”, explicar el Dr. Joseph S. Takahashi, jefe del departamento de neurociencia del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, miembro del Instituto del Cerebro Peter O’Donnell Jr. de la Universidad Southwestern, e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Para investigar esta cuestión el Dr. Takahashi y sus colegas trabajaron con células de ratones que fueron alteradas genéticamente para que “brillaran” cada vez que un prominente gen del reloj circadiano llamado Per2 se encendiera. Usando esta herramienta, se podía ver cuánto tiempo duraban las oscilaciones naturales de la célula, desde un periodo corto de 21,5 horas hasta un periodo más largo de casi 28 horas.
Cuando aislaron las células en los extremos de este rango y las cultivaron como clones en placas de petri, los investigadores encontraron que estas células mantenían sus periodos. Las células de períodos cortos y largos se mantuvieron en sus ciclos extremos incluso después de muchas divisiones celulares durante meses, lo que sugiere que la duración del período tiene un componente hereditario.
Cuando los investigadores compararon la expresión genética entre los dos grupos de células, encontraron miles de genes más o menos activos. Muchos de estos genes parecían trabajar juntos en redes a gran escala y estaban asociados con vías de señalización de respuesta al estrés y vías metabólicas, lo que subraya la importancia de estos procesos en el ciclo circadiano. La mayoría de estos genes nunca han sido vinculados con los ritmos circadianos, dice el Dr. Yan Li de UT Southwestern, el autor principal de los estudios, sugiriendo un nuevo conjunto de genes candidatos que podrían ser importantes para mantener la periodicidad celular.
Observando más de cerca lo que causó esta expresión genética diferente entre las células de corto y largo período, Takahashi y sus colegas lo rastrearon hasta el control epigenético – o «por encima del genoma». En lugar de las diferencias en la secuencia de ADN de los propios genes que causaron que fueran más o menos activos, los investigadores descubrieron que su actividad dependía de las modificaciones químicas del ADN de los genes conocidas como metilación del ADN. Cuando apagaron los genes que colocaban o mantenían estas etiquetas químicas, la duración del ciclo circadiano de las células cambió.
“Aunque este mecanismo hereditario explica parte de la variación entre la duración del período celular, no es responsable de todo ello”, explica Takahashi. Buscando otras fuentes para la periodicidad celular, los investigadores examinaron la duración exacta de los ciclos circadianos en los grupos de periodos cortos y largos. Encontraron que aquellos con períodos más largos tenían la mayor variabilidad en la duración de sus ciclos. Pruebas adicionales sugieren que esta variabilidad es causada por fluctuaciones aleatorias en la actividad de los genes. Cuanto mayor era la fluctuación no hereditaria que presentaban las células, más largos eran sus ciclos en promedio. Cuando los investigadores dosificaron a las células con un fármaco que aumentó esta fluctuación en la actividad de los genes, aumentó sus ciclos circadianos en alrededor de 1,5 horas en promedio.
“Estos resultados sugieren que los ritmos circadianos de las células están controlados tanto por componentes hereditarios como no hereditarios. Obtener una mejor comprensión de estos mecanismos podría proporcionar alguna información sobre los procesos naturales y los problemas de salud que se asocian con un declive en la función del reloj circadiano, como el envejecimiento y el cáncer. También podría ayudar a los investigadores a entender mejor cómo los organismos mantienen la flexibilidad en situaciones que fuerzan el reloj circadiano, como el jet lag”, explica Takahashi
“Si todas las células de nuestros cuerpos oscilaran de la misma manera, nuestros cuerpos actuarían como un reloj gigante, inflexible e incapaz de adaptarse a un entorno cambiante. Tener una variabilidad en la población de células la hace más flexible y aumenta la resistencia de un organismo”, concluye Takahashi.
