Los relojes circadianos, que regulan las funciones metabólicas de todos los seres vivos durante un período de aproximadamente 24 horas, son uno de los mecanismos biológicos más relevantes para nuestra vida. En los seres humanos, su interrupción es la causa de muchas enfermedades metabólicas como la diabetes o enfermedades hepáticas graves. Aunque los científicos han estado estudiando este mecanismo durante muchos años, todavía poco se sabe sobre cómo funciona. Durante mucho tiempo, la comunidad científica ha considerado que los ritmos circadianos estaban completamente controlados por un reloj central único ubicado en el cerebro, el núcleo supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo. Sin embargo, hace años se demostró la existencia en todas las células del cuerpo un pequeño reloj molecular, siendo la suposición ampliamente establecida que el el núcleo supraquiasmático (SCN) sincroniza estos osciladores circadianos periféricos.
Ahora, gracias a una herramienta de observación basada en la bioluminiscencia, un equipo de investigación de la Universidad de Ginebra (UNIGE) pudo demostrar que las células que componen un órgano en particular pueden estar en fase, incluso en ausencia del reloj central del cerebro o de cualquier otro reloj en el cuerpo. De hecho, los científicos lograron restaurar la función circadiana en el hígado de ratones completamente arrítmicos, demostrando que las neuronas no son únicas en su capacidad de coordinación.
«Mientras que siempre se ha considerado el reloj cerebral indispensable para la sincronización de todos los relojes periféricos, las herramientas de investigación habituales no nos permiten explorar la validez de esta hipótesis. De hecho, para ellos debemos ser capaces de seguir en tiempo real, durante un período de tiempo relativamente largo, la expresión de los genes circadianos de un animal con o sin un reloj cerebral funcional», explica Flore Sinturel, investigador del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la UNIGE y primer autor de este trabajo.
Bioluminiscencia para estudiar los ritmos circadianos
Dado que los relojes circadianos solo pueden medir un día de 24 horas de forma aproximada, deben sincronizarse diariamente. El SCN está sincronizado principalmente por los ciclos de luz y oscuridad. El fuerte acoplamiento de fase entre las neuronas y entre las neuronas y los astrocitos establece la coherencia de fase circadiana incluso en explantes de SCN cultivados. Los relojes periféricos están sincronizados por los ritmos de alimentación y ayuno, las moléculas de señalización transmitidas por la sangre y los ciclos de temperatura corporal, pero pierden rápidamente la coherencia de fase in vitro.
Ya en 2013, el equipo del profesor Ueli Schibler desarrolló una tecnología completamente nueva, ahora disponible comercialmente, que permite monitorear la actividad de un órgano específico y los ritmos circadianos que lo controlan. «Nos inspiramos en el principio de bioluminiscencia que se puede observar en las luciérnagas, por ejemplo», explica Schibler. «Nuestros ratones llevan un gen reportero circadiano que produce una enzima, la luciferasa. Luego agregamos luciferina a su agua potable, una sustancia que, cuando se oxida por la luciferasa, causa emisión de fotones. La luz es capturada por un fotomultiplicador que registra el número de fotones emitidos por minuto y, por lo tanto, detecta la expresión del gen del reportero circadiano a lo largo del tiempo».
Después de retirar el reloj central, los científicos observaron que todos los relojes del cuerpo están en diferentes fases. Sin embargo, a nivel de un solo órgano, el hígado en este caso, los ratones conservan una rítmica circadiana robusta y coordinada. Por lo tanto, mientras que el reloj central puede sincronizar todos los órganos en la misma fase, las células se comunican lo suficiente como para mantener una rítmica coordinada dentro de un solo órgano. “Si bien se pensaba que solo las neuronas tenían conexiones lo suficientemente fuertes como para garantizar esta coordinación circadiana, ahora estamos demostrando que este no es el caso. Esto pone en perspectiva la singularidad del reloj central”, afirma Flore Sinturel.
Los resultados de la investigación, que fueron publicados recientemente en Gene and Development, muestran como en ratones arrítmicos, es decir, ratones sin relojes circadianos en absoluto, los investigadores lograron restaurar la expresión rítmica solo en el hígado, sin tocar los otros órganos. “Esto nos permitió mostrar que un reloj restaurado en un órgano funciona y tiene ritmos, incluso en ausencia de todos los demás relojes en el cuerpo”, explica Flroe.
Ahora quieren entender cómo estas células permanecen en la misma fase cuando no están recibiendo ninguna información, ni del cerebro ni de otras señales externas. ¿Su hipótesis? La existencia de una forma de acoplamiento, en forma de intercambio de moléculas entre estas diferentes células.
En conclusión este estudio reveló que el marcapasos maestro del SCN es necesario para mantener la coherencia de fase entre diferentes órganos en ratones mantenidos en condiciones constantes. Sin embargo, dentro del hígado, los hepatocitos permanecen perfectamente sincronizados en ausencia de un SCN y mantienen cierta coherencia de fase incluso en ratones en los que los osciladores circadianos funcionan exclusivamente en los hepatocitos. La identificación de las vías de señalización implicadas en el acoplamiento de fase entre los osciladores hepatocitarios será un interesante esfuerzo futuro.
Créditos de imágenes de portada: © UNIGE
