El control de las células cerebrales de forma individual mediante el uso de proteínas sensibles a la luz ha demostrado ser una herramienta muy poderosa para explorar las complejidades del cerebro. A medida que esta rama de la neurociencia se ha expandido, también lo ha hecho la demanda por una paleta diversa de herramientas proteicas.

Un equipo multidisciplinario compuesto por 14 investigadores procedentes del Janelia Research Campus del Hughes Medical Institute y otras instituciones han encontrado una nueva forma de diseñar estas proteínas, llamadas rodopsinas. Al “voltear” las proteínas en la membrana de la célula, los científicos pudieron generar herramientas con distintas propiedades. La investigación fue publicada en la revista CELL el 18 octubre de 2018.

Este hallazgo podría duplicar el número de proteínas disponibles para optogenética, una técnica para manipular la actividad de las neuronas con luz. Los híbridos de rodopsina de nuevo desarrollo, ya están permitiendo a los investigadores desarrollar nuevos experimentos encaminados en analizar los circuitos cerebrales y estudiar la neurociencia detrás de tratamientos de enfermedades como el parkinson.

Hasta la fecha, los científicos han tenido dos formas principales de encontrar nuevas proteínas para optogenética. Una es descubriendolas en la naturaleza a través de la minería del genoma. La otra es mutando de forma gradual las proteínas hasta que tengan unas características interesantes. Cada enfoque tiene sus ventajas, pero también limita la capacidad para proporcionar el conjunto completo de características que los neurocientíficos necesitan para experimentos cada vez más precisos.

Inspirado en la evolución, el equipo multidisciplinar de Janelia, liderado por Jennifer Brown, Reza Behman, Luke Coddington y Gowan Tervo, desarrolló una técnica complementaria para diseñar nuevas rodopsinas. Además de la mutación, la diversidad de la proteínas surge en la naturaleza cuando las proteínas cambian a través de la recombinación, combinando dominios de proteínas con funciones distintas mediante al reorganización de los genes. Los científicos creen que la recombinación fue crítica para la aparición de un subconjunto de proteínas que han alterado su orientación en la membrana celular a través de la evolución.

A pesar de que las proteínas “volteadas” existen en la naturaleza, la sabiduría convencional sugiere que la ingeniería es casi imposible. Las proteínas tienen formas finamente ajustadas para su orientación en la membrana, y generalmente no logran formar proteínas funcionales cuando los investigadores intentan cambiarlas en el laboratorio. Sin embargo, cuando los investigadores de Janelia imitaron la recombinación agregando una nueva proteína en un extremo de una rodopsina, ésta se puso de revés «En realidad, nos sorprendió lo fácil que fue voltear cualquier rodopsina que nos guste», dice la líder de grupo senior de Alelia Karlava.

“Si cada rodopsina diseñada o descubierta existente obtiene una nueva función cuando se voltea, eso podría llevar a una duplicación de las herramientas de proteínas disponibles para la optogenética” añade Alelia.  

El equipo no solo pudo cambiar la orientación de las proteínas, sino que también descubrió que las nuevas rodopsinas tenían nuevas funciones únicas y útiles. Uno, llamado FLInChR (Inversión de longitud total de ChR), comenzó como una rodopsina que activa las neuronas. Cuando se volcó, se convirtió en un potente inhibidor rápido que ha permitido nuevos experimentos.

«Siempre queremos crear nuevas herramientas para poder realizar cualquier experimento que podamos imaginar», dice la líder de grupo senior de Janelia, Joshua Dudman. «Ser capaz de diversificar su conjunto de herramientas es una pieza realmente crítica para continuar impulsando la neurociencia».